中國(guó)藥典2020版穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿

9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

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一、原料藥物

原料藥物要進(jìn)行以下試驗(yàn)。

(一）影響因素試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用1批原料藥物進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm 厚的薄層，疏松原料藥物攤成≤10mm 厚的薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。

(1)高溫試驗(yàn)試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置 10 天，于第 5天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品含量低于規(guī)定限度，則在 40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若 60℃：無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行 40℃試驗(yàn)。

(2)高濕試驗(yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在 25℃分別于相對(duì)濕度 90%±5% 條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5% 以上，則在相對(duì)濕度 75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重 5% 以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求,可以選擇 NaCl  飽和溶液（相對(duì)濕度 75%±1%,15.5?60℃)，KNO3 飽和溶液(相對(duì)濕度 92.5%, 25℃) 。

(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開(kāi)口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，光源可選擇任何輸出相似于 D65/ID65 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，并于照度為 4500Lx± 500Lx 的條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。

關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)人光照箱內(nèi)。

此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)：原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，或在較寬 pH 值范圍探討 pH 值與氧及其他條件應(yīng)考察對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長(zhǎng)期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門(mén)檢查。

(二)加速試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批，按市售包裝，在溫度 40℃±2℃、相對(duì)濕度 75%±5%的條件下放置 6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5% ，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第 1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30℃± 2℃、相對(duì)濕度 65%±5% 的情況下（可用 Na2CrO4 飽和溶液，30℃，相對(duì)濕度 64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間至少 12 個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包含初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、6、9、12 月）。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20?60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。

對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4?8℃)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度 25℃±2℃、相對(duì)濕度 60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為 6 個(gè)月。

對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對(duì)一批樣品在溫度（如：5℃±3℃或 25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)藥物的影響。

(三）長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品 3 批，市售包裝，在溫度 25℃±2℃，相對(duì)濕度 60%± 10%的條件下放置 12 個(gè)月，或在溫度 30℃±2℃、相對(duì)濕度 65%±5% 的條件下放置 12 個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每 3 個(gè)月取樣一次，分別于 0 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12 個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18 個(gè)月、24 個(gè)月、36 個(gè)月，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與 0 個(gè)月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如 3 批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說(shuō)明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度 6℃± 2℃的條件下放置 12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12 個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12個(gè)月。

長(zhǎng)期試驗(yàn)采用的溫度為 25℃±2℃、相對(duì)濕度為 60%±10%，或溫度 30℃±2℃、相對(duì)濕度 65%±5%，是根據(jù)氣候帶制定的。氣候帶見(jiàn)下表。

二、藥物制劑

藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥物穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥物穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥物的試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)， 符合一定條件可以應(yīng)用括號(hào)法和矩陣法簡(jiǎn)化試驗(yàn)方案。

（一）影響因素試驗(yàn)

藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用 1 批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝，不能打開(kāi)瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，置適宜的開(kāi)口容器中，進(jìn)行髙溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表。

對(duì)于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

（二）加速試驗(yàn)

此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批，按市售包裝，在溫度 40℃±2℃、相對(duì)濕度 75%±5% 的條件下放置 6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第 1 個(gè)月、2 個(gè)月、3個(gè)月、6 個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30℃ ±2℃、相對(duì)濕度 65%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間至少 12 個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包含初始和末次的 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、6、9、12 月）。

溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥物相同。

對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱(4?8℃)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度 25℃±2℃，相對(duì)濕度 60% ±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為 6 個(gè)月。

對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，應(yīng)對(duì)一批樣品在溫度（如：5℃±3℃或 25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)制劑的影響。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度 30℃±2℃、相對(duì)濕度 65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。

對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度 40℃±2℃、相對(duì)濕度 25%±5%的條件（可用 CH3COOK•1.5 H2O 飽和溶液)進(jìn)行試驗(yàn)。

（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品 3 批，市售包裝，在溫度 25℃±2℃、相對(duì)濕度 60%±10%的條件下放置 12 個(gè)月，或在溫度 30℃±2℃、相對(duì)濕度 65%±5%  的條件下放置 12 個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每 3 個(gè)月取樣一次，分別于 0 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、9個(gè)月、12 個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12 個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18 個(gè)月、24 個(gè)月、36 個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與 0 個(gè)月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如 3 批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。

若差別較大，則取其短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度 6℃±2℃的條件下放置 12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12 個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12 個(gè)月，貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。

對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度 25℃±2℃、相對(duì)濕度 40%±5%，或 30℃±2℃、相對(duì)濕度 35%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

對(duì)于生物制品，應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時(shí)間、條件（溫度、濕度、振動(dòng)情況等）、產(chǎn)品包裝（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況（監(jiān)控器的數(shù)量、位置等）等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時(shí)配制和使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。例如，應(yīng)對(duì)配制或稀釋后使用、在特殊環(huán)境（如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境）使用的制劑開(kāi)展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，同時(shí)還應(yīng)對(duì)藥物的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究，為說(shuō)明書(shū)/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。